Hyperandrogenism (Androgen Excess)

This post contains many medical terms, I'm not responsible for your misunderstanding. I suggest you to read it if only you work or have basic in medical field.

Hyperandrogenism dikarakterisikkan dengan kelebihan produksi androgen oleh ovarium dan/ kelenjar adrenal. Gejala-gejala klinis hyperandrogenism meliputi :

1. Unit Pilosebaceus

a. Jerawat, ditandai dengan peningkatan produksi sebum, follicular epidermal hyperproliferation, proliferasi Propionibacterium acnes, serta peradangan pada wajah dan sedikit pada punggung atau dada.

b. Hirsutism, didefinisikan sebagai pertumbuhan rambut yang berlebihan pada wanita di bagian tubuh di mana folikel rambut paling sensitif terhadap androgen seperti punggung bawah, tulang dada, perut, bahu, pantat, dan paha. Hormon androgen menyebabkan transformasi vellus (rambut halus, lembut dan tidak berpigmen) menjadi terminal hair (hitam, tebal, dan panjang).

c. Androgenetic alopecia merupakan kerontokan rambut akibat hormone androgen.

d. Virilisasi, ditandai dengan hipertrofi klitoris, suara menjadi berat, perkembangan otot, atropi payudara, hirsutism berat, kebotakan, dan menjadi maskulin. Hyperandrogenisme yang progresif juga menyebabkan oligomenorrhea dan amenorrhea yang menjadi tanda virilisasi.  

2.  Disfungsi ovulasi yang dapat menyebabkan infertilitas. Disfungsi ovulasi ini berupa kelainanan menstruasi seperti oligomenore, amenore, menorrhagia, metrorrhagia, nyeri panggul, premenstrual dysphoric syndrome dan gangguan fertilitas.

3.  Gangguan metabolik dan kardiovaskuler yang terkait dengan hyperandrogenism seperti insulin resisten DM tipe 2, dislipidemia, hipertensi, obesitas, level serum asam urat dan plasminogen inhibitor-1 yang tinggi.

Patofisiologi

Masih belum jelas patofisiologi yang mendasari timbulnya hyperandrogenism dari PCOS (Polycistic Ovary Syndrome). Secara umum, pasien dengan PCOS mempunyai kadar LH yang tinggi karena meningkatnya sekresi GnRH dari hipotalamus dan meningkatnya sensitifitas kelenjar pituitary terhadap GnRH. Meningkatnya kadar LH menyebabkan meningkatnya sekresi androgen dari sel theca, yang mengakibatkan meningkatnya kadar androstenedion dan testosterone yang dihasilkan ovarium. Hal ini kemudian menyebabkan atresia dari perkembangan folikel dan mengganggu perkembangan preovulasi folikel ovarium. Konversi peripheral androgen menjadi estrogen menyebabkan kadar estrogen tonik lebih tinggi dari yang biasa ditemukan secara normal pada fase folikuler awal dan menghambat keluarnya FSH dari kelenjar pituitary. Pada wanita yang menderita PCOS terjadi penurunan sensitifitas insulin yang menyebabkan hipersekresi insulin. Hiperinsulinemia berasal dari stimulasi langsung insulin pada sel theca yang juga menyebabkan sekresi androgen. Meningkatnya hormone androgen dan insulin menyebabkan menurunkan produksi dan sekresi hepatic SHBG yang mana penurunan produksi SHBG menyebabkan meningkatnya hormone testosterone bebas. Dalam jangka panjang, resistensi insulin yang terkait dengan PCOS dapat menyebabkan meningkatnya resiko penyakit metabolik (DM dan penyakit jantung). Tidak disekresikannya estrogen dapat menyebabkan hyperplasia endometrium dan endometrial carcinoma.

Terapi

            Pemilihan terapi untuk hyperandrogenism didasarkan pada sumber hyperandrogenism tujuan terapi, dan resiko serta manfaat jangka panjang. Terapi hyperandrogenism harus dimulai sedini mungkin untuk menghindari perkembangan penyakit lebih lanjut. Intervensi yang bisa diberikan berupa terapi nonfarmakologi yang meliputi,

a). Penurunan berat badan, dapat mengurangi kadar hormone androgen, meningkatkan SHBG, dan memperbaiki ovulasi. Pengurangan 7% berat badan dapat mengembalikan fertilitas, menurunkan hirsutism, dan meningkatkan induksi ovulasi. b). Pembedahan tumor ovarium atau virilizing adrenal, dan c). Elektrocauter pada pasien dengan PCOS. Sedangkan terapi farmakologi meliputi :

1. Terapi dengan Glucocorticoid, yaitu prednisone 5-7,5 mg atau dexametason 0,25-0,5 mg diberikan setiap hari selama 2-3 bulan. Jika kadar hormone androgen tetap tidak normal, maka dosis diturunkan menjadi 5 mg prednisone atau 0,25 mg dexametason selama 2-3 bulan, dan setiap waktu dosis bisa diturunkan setengahnya atau dihentikan. Kadar hormon androgen harus diukur setiap 3 atau 4 bulan selama 1 tahun untuk mendeteksi jika terjadi kekambuhan. Penurunan kadar androgen dapat mengobati jerawat, efek minor pada hirsutism (memperlambat laju pertumbuhan rambut dan melembutkanny), peningkatan aktivitas ovulasi, kembalinya fertilitas, dan meningkatkan kepekaan terhadap efek clomiphene sitrat pada induksi ovulasi.

2. Terapi dengan Kontrasepsi oral

Penggunaan generasi ketiga kontrasepsi oral progestin yaitu desogestrel dan norgestimate dapat mengurangi jerawat dan hirsutism ringan. Kombinasi kontrasepsi oral dan agen antiandrogen, khususnya spironolakton sering digunakan pada pasien hirsutism berat atau alopecia. Keuntungan utama adalah penurunan insidensi kanker endometrial dan ovarium. Kontraindikasi pada pasien dengan riwayat phlebitis, migrant berat, peningkatan berat badan, dan resiko peningkatan resistensi insulin. Penggunaan jangka panjang bisa menyebabkan disfungsi ovulasi berat, yang bisa berkembang menjadi anovulasi dan amenorrheic.

3. Terapi dengan Antiandrogen

Sprinolakton adalah antiandrogen yang bersaing dengan testosterone dan DHT pada reseptor androgen. Dosis minimal 100 mg sehari dalam dosis terbagi dan dapat ditingkatkan sampai 200 mg sehari. Efek samping meliputi pusing, kelelahan, perubahan suasana hati, penurunan libido, sakit kepala, dan mastalgia. Pada pasien dengan alopecia, penggunaan spironolakton dapat meningkatkan pertumbuhan rambut dan mencegah kerontokan rambut.

Cypterone asetat penggunaannya belum disetujui oleh FDA, tetapi dilaporkan efektif untuk terapi hyperandrogenism dan memiliki aktivitas yang sama atau sama baik bila diberikan dengan ethinyl estradiol dibandingkan dengan kombinasi spironolactone dan kontrasepsi oral.

Flutamide, dosis 250 mg per hari atau 2 kali sehari merupakan antiandrogen yang menghalangi ambilan dan ikatan nuclear, sangat efektif untuk mengobati hyperandrogensm tapi memiliki potensi walaupun jarang, menyebabkan hepatotoksisitas fatal. Flutamide harus digunakan hati-hati hanya pada kasus berat yang resisten dengan pengobatan lain.

Ketokonazol, merupakan antifungi yang efektif untuk mengobati gejala hyperandrogenism tetapi dapat menyebabkan hepatotoksisitas serius sehingga penggunaannya masih dipertanyakan.

4. Terapi dengan 5α-Reductase Inhibitor

Finasteride dosis 5-7,5 mg sehari, menghalangi konversi intraseluler testosterone menjadi DHT sehingga mengurangi jumlah DHT yang berinteraksi dengan hormone androgen. Kadar plasma hormone testosterone meningkat tapi DHT menurun. Efek samping ringan pada saluran GI dan tidak mempengaruhi siklus menstruasi. Harus menghindari kehamilan selama penggunaan obat karena menyebabkan ketidakjelasan alat kelamin pada janin laki-laki.

5. Terapi dengan Insulin-Sensitizing agent

Merupakan terapi pilihan untuk pengobatan awal pada wanita dengan hiperandrogenism terutama PCOS dan resistensi insulin, obesitas, serta oligomenorrhea sedang sampai berat. Menunjukkan perbaikan klinis pada hirsutism dan siklus menstruasi.

Metformin

Mengurangi manifestasi hyperandrogenism dan perbaikan siklus menstruasi. Dosis awal 850 mg pagi hari bersama makanan kemudian ditingkatkan 1700 mg setelah 2 sampai 3 minggu dalam dosis terbagi pada makan pagi dan malam. Atau 500 mg 2 kali sehari ketika makan malam dan ditingkatkan sampai 1000 mg 2 kali sehari. Efek samping paling umum pada GI adalah kembung, mual, muntah dan diare pada awal terapi. Terjadinya asidosis laktat sangat langka dan biasanya pada pasien dengan gangguan ginjal.

Thiazolidione

Digunakan secara tunggak atau kombinasi pada terapi DM tipe 2. Efek utama dicapai dengan peningkatan sensitifitas insulin pada otot dan jaringan adipose serta glukoneogenesis hepatic. Penurunan resistensi insulin disertai dengan penurunan hiperinsulinemia tanpa penuranan berat badan.

6.  Terapi dengan GnRH agonis

Paling efektif pada ovarian hyperandrogenism berat, sediaan depot yang diberikan interval bulanan. Diberikan bersamaan dengan estrogen dan progesterone untuk menghindari hypoandrogenism dan gejala vasomotor parah.

7. Terapi dengan bromocriptin yang merupakan reseptor agonis dopamine diberikan 5-7,5 mg dalam dosis terbagi bersama makanan diindikasikan pada wanita dengan hyperandrogenism yang memiliki hyperprolaktinemia. Bromocriptine memperbaiki siklus menstruasi pasien hyperprolaktenimia yang memiliki PCOS dan mengurangi hirsutism. Pemberian bromocriptin harus dilakukan bertahap untuk mengurangi pusing, hipotensi dan mual.

REFERENSI

Anonim, 2001, AACE Hyperandrogenism Guidlines, Endocr Pract, 7(2), 121-134.

Hacker, N.F., Gambone, J.C., & Hobel, C.J., 2010, Hacker and Moore’s Essentials of Obstetrics and Gynecology, 5^th Ed, Elsevier Inc, Philadelphia.

Hoeger, K.M., 2007, Contemporary Endocrinology: Androgen Excess Disorders in Women: Polycistic Ovary Syndrome and Other Disorders, 2^nd Ed, Humana Press Inc, Totowa.

Karnath, B.M., 2008, Signs of Hyperandrogenism in Women, Hospital Physician, 25-30.